Chimiosensibilisation par Modulation de la Recombinaison Homologue : inhibiteurs de la protéine RAD51, dérivés d’acides 2,2’-stilbène-disulfoniques
| Responsables(s) : | Financement(s) : |
|---|---|
| Monique MATHE-ALLAINMAT, CNRS (CEISAM) |  |
- Début du projet : 01/01/2024
- Fin du projet : 30/06/2025
Les thérapies anticancéreuses se heurtent fréquemment aux radio- et chimio-résistances induites ou intrinsèques des cellules cancéreuses. En effet les traitements anti-cancéreux conduisant à des lésions de l’ADN, peuvent perdre leur efficacité due à l’activation des voies de réparation de l’ADN. Ces mécanismes de réparation sont donc apparus comme des cibles thérapeutiques potentielles pour sensibiliser les tumeurs et optimiser les traitements anti-cancéreux. Cette stratégie utilisant de petites molécules inhibitrices de la voie de réparation PARP sont aujourd’hui commercialisées pour le traitement de certains cancers du sein et de l’ovaire.
Parmi les altérations nucléiques, les cassures doubles brin (CDB) de l’ADN apparaissent les plus délétères pour la cellule, mais peuvent être réparées par la voie de la recombinaison homologue (RH). La protéine RAD51 est l’élément principal de cette voie de réparation et sa surexpression conduit à un taux élevé de RH source d’instabilité génomique des cellules et par conséquent à l’origine de certaines chimiorésistances des cancers. Il a été montré par exemple que la survie de patients atteints d’un cancer exprimant un taux plus élevé de RAD51 est plus courte. RAD51 constitue donc une cible pertinente pour moduler la RH et ainsi potentialiser les traitements anticancéreux. Une petite molécule, l’acide 4,4′-diisothiocyano-2,2′-stilbene disulfonique (ou DIDS), a été identifiée comme inhibitrice de l’activité recombinase de RAD51 au cours de la RH et a constitué le point de départ de notre étude. Ainsi au cours de ces dernières années, nous avons synthétisé plusieurs analogues du DIDS, et les études biochimiques et biophysiques in vitro suivies d’essais préliminaires in cellulo ont permis d’identifier trois composés d’intérêt, avec une activité inhibitrice de la RH de l’ordre du micromolaire.
